Посттрансляционная модификация гистонов как причина эффекта положения генов

Как добавление метильной группы к одному-единственному гистону может определять, включен ген или выключен? Ранее считалось, что гистоны — это просто клей, скрепляющий ДНК, пока Винсент Олфри не показал, что модификация их функциональными группами изменяет их заряд и сцепление с ДНК. След приводит к лизину 79 гистона 3 (H3-K79), остатку, метилирование которого ферментом Dot1 (Disruptor Of Telomeric silencing-1) помогает объяснить позиционно-эффективную вариацию, то есть подавление генов, расположенных вблизи гетерохроматина. Используя иммунопреципитацию хроматина в дрожжевых и мышиных клетках, исследователи обнаружили, что метилированный #H3K79 отмечает активные эухроматические области, в то время как гетерохроматин, подавленный белками Silent Information Regulator (Sir), остается гипометилированным. Белки Sir и Dot1 находятся в конкурирующих петлях положительной обратной связи, позволяя генетически идентичным клеткам сохранять стабильное состояние «включено» или «выключено» на протяжении клеточного деления — это форма эпигенетического наследования, управляемая #Dot1. История не ограничивается дрожжами: позже Dot1 был связан со смешанной лейкемией, что сделало его изучаемой мишенью для ингибиторов малых молекул, поэтому понимание #PositionEffectVariegation имеет значение далеко за пределами ядра. Образовательный контент — не медицинская консультация Автор: Чарльз Роуч Ссылки Allfrey VG, Faulkner R, Mirsky AE. 1964. Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of RNA synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A 51(5):786–794. https://doi.org/10.1073/pnas.51.5.786 Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA, Majer CR, Sneeringer CJ, Song J, Johnston LD, Scott MP, Smith JJ, Xiao Y, et al. 2011. Селективное уничтожение клеток смешанной линии лейкемии мощным низкомолекулярным ингибитором DOT1L. Cancer Cell 20(1):53–65. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2011.06.009 Luger K, Mäder AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ. 1997. Кристаллическая структура нуклеосомной сердцевины с разрешением 2,8 Å. Nature 389(6648):251–260. https://doi.org/10.1038/38444 Ng HH, Ciccone DN, Morshead KB, Oettinger MA, Struhl K. 2003. Лизин-79 гистона H3 гипометилирован в замолкших локусах в дрожжевых и млекопитающих клетках: потенциальный механизм позиционно-эффективных изменений. Proc Natl Acad Sci U S A 100(4):1820–1825. https://doi.org/10.1073/pnas.0437846100 Ng HH, Xu RM, Zhang Y, Struhl K. 2002. Убиквитинирование гистона H2B белком Rad6 необходимо для эффективного метилирования лизина 79 гистона H3, опосредованного Dot1. J Biol Chem 277(38):34655–34657. https://doi.org/10.1074/jbc.C200433200 Okada Y, Feng Q, Lin Y, Jiang Q, Li Y, Coffield VM, Su L, Xu G, Zhang Y. 2005. hDOT1L связывает метилирование гистонов с лейкемогенезом. Cell 121(2):167–178. https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.02.020 van Leeuwen F, Gafken PR, Gottschling DE. 2002. Dot1p модулирует сайленсинг в дрожжах путем метилирования ядра нуклеосомы. Cell 109(6):745–756. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(02)00759-6