За несколько лет до событий первой игры Нейт и Сэм охотятся за сокровищами пирата Генри Эйвери, который нажил целое состояние во время ограбления Gunsway в 1695 году. Вместе с Рэйфом братья Дрейк проникают в панамскую тюрьму, чтобы получить доступ к бывшей камере первого помощника Эйвери, где Нейт обнаруживает пустотелого идола Святого Дисмаса. Когда тюремный надзиратель, который помогал им, требует сокращения, Рэйф импульсивно убивает его, что приводит к отчаянному побегу. Нейту и Рэйфу удается сбежать, но Сэм застрелен охранниками и считается мертвым.