Действие Bioshock 2 разворачивается через десять лет после концовки первой игры. Пусть лидер Фрэнк Фонтейн и погиб, город продолжает волочить своё полубезумное существование. Без регулярной подпитки волшебным «адамом» не могут и не желают жить ни низы, ни верхи общества, а для регулярных поставок чудесного наркотика нужны добывающие его маленькие девочки.