Действие игры происходит в Нью-Йорке. Питеру Паркеру 23 года и, по сюжету, он уже 8 лет является Человеком-пауком. Он работает на учёного Отто Октавиуса, с которым они разрабатывают новый вид интеллектуальных протезов. У Отто серьёзные финансовые трудности, так как работа его оплачивается из муниципальных грантов. Палки в колёса вставляет мэр города и его бывший коллега Норман Озборн.