Путь NF-κB | Путь выживания клеток

NF-κB (нуклеарный фактор каппа-лёгкой цепи, энхансер активированных В-клеток) – это белковый комплекс, контролирующий транскрипцию ДНК, продукцию цитокинов и выживаемость клеток. NF-κB обнаружен практически во всех типах животных клеток и участвует в клеточных реакциях на такие стимулы, как стресс, цитокины, свободные радикалы, тяжёлые металлы, ультрафиолетовое излучение, окисленные ЛПНП и бактериальные или вирусные антигены. NF-κB играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа на инфекцию. Неправильная регуляция NF-κB связана с раком, воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, септическим шоком, вирусными инфекциями и нарушением развития иммунной системы. NF-κB также участвует в процессах синаптической пластичности и памяти. NF-κB играет важную роль в регуляции клеточных ответов, поскольку относится к категории «быстродействующих» первичных факторов транскрипции, то есть факторов транскрипции, которые присутствуют в клетках в неактивном состоянии и не требуют синтеза нового белка для активации (к другим членам этого семейства относятся такие факторы транскрипции, как c-Jun, STAT и ядерные гормональные рецепторы). Это позволяет NF-κB быть первым, кто реагирует на вредоносные клеточные стимулы. Известные индукторы активности NF-κB весьма разнообразны и включают активные формы кислорода (АФК), фактор некроза опухолей альфа (ФНОα), интерлейкин 1-бета (ИЛ-1β) и бактериальные липополисахариды (ЛПС). Активация NF-κB инициируется деградацией белков IκB, вызванной сигналом. Это происходит, главным образом, посредством активации киназы, называемой киназой IκB (IKK). IKK состоит из гетеродимера каталитических субъединиц IKKα и IKKβ и «главного» регуляторного белка, называемого NEMO (NF-κB essential modulator), или IKK gamma. При активации сигналами, обычно поступающими извне клетки, киназа IκB фосфорилирует два остатка серина, расположенных в регуляторном домене IκB. При фосфорилировании этих серинов (например, серинов 32 и 36 в IκBα человека) белки IκB модифицируются посредством процесса, называемого убиквитинированием, что затем приводит к их деградации клеточной структурой, называемой протеасомой. После деградации IκB комплекс NF-κB освобождается и проникает в ядро, где он может «включить» экспрессию специфических генов, имеющих поблизости сайты связывания ДНК с NF-κB. Активация этих генов NF-κB затем приводит к заданному физиологическому ответу, например, воспалительному или иммунному ответу, ответу на выживание клеток или клеточной пролиферации.