Это вторая часть серии Mass Effect, являющаяся непосредственным продолжением первой игры. Её действие происходит в галактике Млечный Путь в XXII веке, когда человечество, осваивая космос, сталкивается с враждебным инопланетным видом — Коллекционерами, подконтрольными Жнецам. Главным героем является капитан Шепард — опытный офицер Космического флота Земли. По поручению организации «Цербер» он собирает команду специалистов (как людей, так и инопланетян), чтобы бороться с Коллекционерами.